تشخیص یک شروع کننده محیطی، بسیار سخت است زیرا ممکن است حادثه ای که موجب شروع دیابت شده باشد طی چندین سال قبل از بروز بیماری اتفاق افتاده باشد .
شروع کننده های محیطی معروف شامل ویروس ها ^[۱۳] پروتئین های شیر گاو و ترکیبات نیتروز اوره می باشند(۵۳).
تعدادی از مداخلات توانسته اند از دیابت در مدلهای حیوانی جلوگیری نمایند. بعضی از مداخلات بطور مستقیم سیستم ایمنی را مورد هدف قرار می دهند( داروهای سرکوب کننده ایمنی، حذف انتخابی سلولهایT، القاء تحمیل ایمونولوژیک نسبت به پروتئین حتی سلول بتا پانکراس) در صورتیکه روش های دیگر با بلوک سیتوکین های سیتوتوکسیک یا افزایش مقاومت سلولهای جزایر به فرایند تخریب از مرگ سلول بتا جلوگیری می کنند(۴۶).
این نتایج در مدلهای حیوانی انجام گرفته و این مداخلات در جلوگیری از دیابت ملیتوس نوع ۱ در انسان موفق نبوده اند(۴۶).
۲-۱-۲. دیابت نوع ۲
مقاومت به انسولین و ترشح غیر طبیعی انسولین از دلایل اصلی ایجاد و توسعه دیابت ملیتوس نوع ۲ است. اگر چه هنوز مباحثی وجود دارد که مقاومت به انسولین مقدم بر نقص در ترشح انسولین می باشد. چهار پایه اصلی، خصوصیات پاتوفیزیولوژی این بیماری را تشکیل می دهندکه عبارتنداز: مقاومت به انسولین، نقص عملکرد سلول بتا، تولید گلوکز کبدی^[۱۴] نامنظم و جذب روده ای گلوکز به طور غیر طبیعی(۳۴).
در مراحل اولیه این اختلال، مقاومت محیطی به انسولین(در عضله و بافت چربی) با تولید انسولین بیشتر توسط سلولهای بتا جبران شده و قند خون را در حد طبیعی حفظ می کنند. با مرور زمان سلولهای بتا به تدریج توانایی جبران این فرایند یعنی افزایش پیشرونده مقاومت به انسولین را از دست می دهند و سرانجام هیپرگلیسمی با علائم بالینی به عنوان دیابت ملیتوس بروز می نماید(۳۴).
اگر بچه ای هم پدر و هم مادرش دیابت نوع۲ داشته باشند ۴۰% احتمال ابتلای بچه به دیابت نوع۲ وجود دارد. پس سابقه خانوادگی هم در پاتوژنز بیماری نقش دارد(۱۸).
۲-۱-۳. سولفونیل اوره‌ها( گلی بن کلامید )
داروهای گروه سولفونیل اوره، با تحریک لوزالمعده باعث می شوند که انسولین بیشتری ترشح شود و به این طریق، قند خون کاهش پیدا کند. این داروها دارای اثرات مشابه انسولین هستند زیرا آنها باعث می گردند که انسولین خون افزایش یابد و امکان دارد که انسولین خیلی زیاد ترشح شود(۹).
در صورتی که انسولین زیادی ترشح گردد، قند خون شدیداً کاهش پیدا می کند و ممکن است علایم کاهش قند خون(هیپوگلیسمی) را به وجود آید(۹).
همانند انسولین، داروهای سولفونیل اوره نیز می توانند دارای اثر کوتاه، متوسط یا طولانی باشند. داروی کلرپروپامید از انواع طولانی اثر می باشد در حالی که داروی گلی بن کلامید از انواع با اثر متوسط است. گلی بن کلامید^[۱۵] (گلیبورید)، بیشترین دارویی است که جهت درمان بیماران دیابتی نوع ۲ به کار می رود(۹).
مصرف گلی بن کلامید سبب افزایش ترشح انسولین از سلول های بتای پانکراس و یا افزایش پاسخ بدن به انسولین می شود(۳۰).
۲-۲. آلوکسان
آلوکسان که مشتقی از اسیداوریک می باشد بعنوان یک عامل دیابتوژنیک شناخته شده است اولین بار بیش از ۵۰ سال پیش برای القای دیابت در حیوانات آزمایشگاهی به کار گرفته شد(۴۱).

عملکرد سیتوتوکسیک این ماده دیابت زا مربوط به رادیکالهای اکسیژن فعال است که بطور انتخابی روی سلولهای بتای پانکراس اثر گذاشته آنرا تخریب می کند. آلوکسان و محصولات آن با ایجاد رادیکالهای سوپراکسید یک سیکل کاهنده را می سازند که به تبدیل می شوند. عملکرد رادیکالهای آزاد باعث تخریب سریع سلولهای بتا می شود( ۴۳).
آلوکسان همان( ۲، ۴، ۵، ۶- تتراکسی پیریمیدین ، ۵، ۶ دی اکسی یوراسیل ) است که به وسیله اکسیداسیون اسید اوریک ساخته می شود. وقتی بصورت داخل وریدی، داخل پریتونئال یا زیرپوستی استفاده شود، عملکرد دیابت زایی خواهد داشت(۵۴).
دوز مورد نیاز برای دیابت بسته به گونه حیوانی، روش تجویز و وضع تغذیه ای دارد. جزایر لانگرهانس انسان نسبت به موش صحرایی^[۱۶] به آلوکسان مقاوم ترند(۵۴). بیشترین دوز داخل وریدی که درموش صحرایی ایجاد دیابت می کند kg/ 65mg می باشد(۲۰و۵۷). وقتی آلوکسان داخل پریتونئال یا زیرپوستی استفاده می شود، دوز مؤثر باید ۳-۲ برابر شود. دوز داخل پریتونئال زیر kg/ mg150برای ایجاد دیابت در رت کافی نیست(۷۲). در ضمن حیوانات ناشتا به آلوکسان مستعدترند زیرا قند خون افزایش یافته محافظت نسبی در برابر آلوکسان ایجاد می کند(۲۱و۳۲). پس از تزریق آلوکسان به موش صحرایی یک افزایش ناگهانی در غلظت انسولین در بدن موجود زنده رخ می دهد(۲۱). آلوکسان یک ماده آب دوست و ناپایدار است و نیمه عمر آن در PH خنثی و دمای ۳۷ حدود ۵/۱ دقیقه است و در دمای پایین تر طولانی است(۱۶).
آلوکسان سریعاً بوسیله سلولهای بتا جذب می شود و سپس عملکرد خود را انجام می دهد(۳۵). کبد و بافت های دیگر در برابر رادیکالهای ازاد اکسیژن در مقایسه با سلولهای بتای پانکراس مقاوم ترند و این مقاومت آنها را در برابر مسمومیت آلوکسان حفظ می کند(۶۹). شکل ۱-۳ مکانیسم تولید اکسیژن فعال توسط آلوکسال را در سلولهای β پانکراس موش صحرایی نشان می دهد. G و G ، گلوکوکیناز فعال و غیر فعال را نشان می دهد.H ، رادیکال آلوکسان است. و (C ) ، غلظت C داخل سلول است(۴۳).
S - -SHHS- -S
GK₀ GK_i
HA^o
دیالوریک اسید آلوکسان
O₂O₂
O₂ -۲H H₂O₂+O₂-O₂
F F O
کلسیم از مایع خارج سلولی برداشته می شود.
تخریب سلولهای پانکرانس افزایش © کلسیم در منبع داخل سلولی متابولیسیم اش زیاد
می شود.
پاک شدن کللسیم از سیتوپلاسم محدود می شود
شکل (۲-۱) : مکانیسم تولید اکسیژن فعال توسط آلوکسان در سلولهای پانکرانس موش صحرایی
افزایش غلظت C باعث دپولاریزه شدن سلولهای β پانکراس می شود. افزایش ناگهانی در میزان انسولین هم ممکن است ناشی از افزایش ناگهانی غلظت C سیتوزول باشد که آلوکسان باعث آن شده است. وقتی انسولین بیش از میزان طبیعی آزاد شود، با کمک رادیکالهای آزاد اکسیژن سلولهایβ را تخریب می کند.
به دام اندازنده ها^[۱۷]ی RNS و ROS می توانند از مرگ سلولهای بتا توسط موادی از قبیل آلوکسان ، STZ و سیتوکین های پیش التهابی جلوگیری نمایند . درشرایط آزمایشگاهی^[۱۸] افزودن عوامل به دام اندازندۀ رادیکال آزاد( نظیر سوپراکسید دسموتاز ، کاتالاز، به دام اندازنده های رادیکال هیدروکسیل و شلاته کننده های فلزی) به سلولهای بتا ایزوله شده، از مرگ این سلولها توسط آلوکسان، (۷۴). STZ (72). و یا سیتوکین ها(۲۹) جلوگیری می کند. مطالعات نشان می دهند که در شرایط آزمایشگاهی بیان زیاد CuZnSOD در حیوانات ترانس ژنیک موجب محافظت در مقابل ایجاد دیابت القاء شده توسط STZ یا آلوکسان می گردد(۵۶).
از طریق آنزیم پلی ADP ریبوزیلاسیون هم DNA تخریب می شود مواد شیمیایی که باعث مهار پلی ADP ریبوزیلاسیون شوند اثر سمیت آلوکسان را تخفیف می دهند. این توانایی در آنتی اکسیدانها وجود دارد. اثر محافظتی گلوکز هم می تواند بخاطر تداخل قند با پمپ ناقل گلوکز باشد که جذب آلوکسان را مهار می کند. گلوکز با محافظت از گلوکوکیناز اثر سمی آلوکسان را خنثی می کند(۴۳).
استعداد واضحی از سلولهای بتا در برابر استرس اکسیداتیو وجود دارد که مربوط به سطح پایین آنتی اکسیدانها در مقایسه با بافت های دیگر است مثل ریه، کبد، کلیه. یک سری از نژادهای موش به آلوکسان مقاوم ترند چون انتی اکسیدانهای خون آنها بالاتر است(۲۵).
۲-۳. گیاهان دارویی
طی سالیان متمادی داروهای طبیعی خصوصا گیاهان دارویی اساس و حتی در برخی موارد تنها درمان محسوب می شدند و در عین حال مواد اولیه موجود در آنها در صنعت داروسازی مورد استفاده قرار می گرفت. با گذشت زمان بر تعداد گیاهان دارویی شناخته شده افزوده و زمینه های کاربرد آنها نیز گسترده شد. امروزه نیز پرشکان و محققین بسیاری از کشورها مجددا توجه خود را به منابع طبیعی و گیاهان دارویی معطوف داشتند(۸) .
۲-۳-۱. تلکا
درخت تلکا^[۱۹] که به گلابی وحشی موسوم است، در جنگل های شمال ایران از ارسباران تا گرگان پراکنده است و در ارتفاعات مختلف رشد می کند. این گیاه جزء خانواده روزاسه می باشد. ارتفاع آن ۵ متر و دارای برگ تخم مرغی گرد با انتهای کند است که این انتها در برگ های جوان کمی کشیده است(۶۴) .
شکل(۲-۲) : درخت تلکا
روی برگ ها صاف و براق وپشت برگ های جوان حاشیه تارعنکبوتی فرا گرفته که رفته رفته صاف می گردد و دارای رنگ سبز روشن می باشد و طول پهنک ۴-۲ سانتی متر و طول دمبرگ تقریباً دو برابر آن است. گل هایش سفید و داخل کاسبرگ ها پشمین و سرخ می باشد(۱۲).
شکل( ۲-۳) : برگ درخت تلکا
میوه آن کوچک و گرد یا کمی گلابی شکل است و بر روی پایکی به طول ۳ سانتی متر قرار دارد و قطر آن حدود ۱.۵ سانتی متر، رنگ آن سرخ تیره متمایل به سیاهی است و روی آن خال های سفید دیده می شود. برگ این گیاه حاوی مقادیری از یک فئول گلیکوزید به نام آربوتین می باشد(۱۲).
۲-۳-۲. آربوتین
آربوتین یک هیدروکینون گلوکوزید است. فرمول ساختاری آربوتین^[۲۰] با وزن مولکولی ۲۵/۲۷۲ که به نام هیدروکینون- بتا - دیگلکوپیرانوزید^[۲۱] و متشکل از مولکول گلوکز با فنول در موقعیت پارا است . در طول موج nm 286 حداکثر جذب را برابر اشعه فراء بنفش دارا می باشد . آربوتین در گرما ناپایدار است و می تواند به شکل های مختلفی تجزیه شود .
شکل( ۲-۴) : ساختمان شیمیایی آربوتین
آربوتین دارای منشأ گیاهی می باشد و در برگ، پوست درخت و میوه برخی گیاهان از خانواده روزاسه مقادیر قابل ملاحظه ای از این ماده وجود دارد(۶۱). آربوتین در این گیاهان در مقابل برخی بیماری های باکتریایی نقش حفاظتی دارد که احتمالاً این فعالیت باکتری کشی مربوط به هیدروکینون ها می باشد، که در اثر فعالیت آنزیم بتا – گلوکوزیداز از آربوتین حاصل می شود (۲۶).
آربوتین به دلیل خاصیت آنتی اکسیدانی به تنهایی گلوکز خون را کاهش می دهد(۷۰).
از آنجا که گلیسرهیزین، آربوتین وهیدروکینون-α-گلیکوزوید، گلوز خون که پس از صرف غذا افزایش می یابد را کاهش میدهند پس میتوانند مواد کمکی مفیدی برای درمان آزمودنی های دیابتی باشند(۷۰).
از گیاهان حاوی آربوتین برای ضد عفونی کردن مجاری ادراری در عفونت های دستگاه ادراری استفاده می شود . حداکثر اثرات ضد عفونی کنندگی آربوتین ۳-۴ ساعت بعد از مصرف است (۲۴و۶۵). آربوتین دیورتیک است، آربوتین اثر ضد آفتاب و آنتی اکسیدان دارد. به عنوان عامل سفید کننده^[۲۲] در فرمولاسیون اشکال دارویی موضعی محافظ در برابر تابش های شدید اشعه uv به کار برده می شود . مصرف میوه های تازه تیره پیروس^[۲۳] در انسان، فعالیت ضدتوموری و فعالیت ضد جهش ژنی در برابر باکتری سالمونلاتیفی موریوم نشان داده اند(۱۴) .
مهمترین منبع سرشار شناخته شده از آربوتین در گیاه انگور خرس با نام علمی( Arctostaphylos uva- ursi) از خانواده ایرکاسه^[۲۴]می باشد. طبق تحقیقات فارماکوپه و همکاران، میزان مشتقات هیدروکینون که آربوتین نیز از مشتقات هیدروکینون است، در این گیاه حدود ۷ درصد می باشد(۷۱). از عصاره این گیاه به عنوان ضدعفونی کننده مجاری ادراری در التهابات متوسط مجاری ادراری و صفرا و همچنین دفع سنگ کلیه استفاده می شود.
شکل(۲-۵) : گیاه انگور خرس