فصل دوم: گسترهی نظری و پیشینه پژوهش
تعریف صرع 9
تاریخچه 10
میزان شیوع . 12
انواع صرع 13
صرعهای ایدئوپاتیک 13
صرعهای نشانگانی 13
صرعهای تحریکی . 14
صرعهای نامعین . 15
صرع کانونی در مقابل صرع منتشر 15
صرع مقاوم به دارو . 17
میزان شیوع صرع مقاوم به دارو . 17
آسیبشناسی فیزیولوژیک صرع . 18
نقش GABA . 19
گابا: انتقالدهنده عصبی 19
نقش گابا در صرع 21
جنبههای عصب روانشناختی در صرع . 21
متغیرهایی که همبستگیهای شناختی و رفتاری با صرع را ایجاد می کنند 22
1-کانون تشنج . 22
2- نوع تشنج و عملکردهای شناختی . 23
3- داروهای ضد تشنج . 23
4- متغیر های اجتماعی- روانی . 24
5- بسامد تشنجها و عملکرد شناختی 26
6- سن اولین حمله و مدت زمان اختلال 26
حافظه و صرع . 27
توجه و صرع . 29
کنشهای اجرایی و صرع . 30
صرع و هوش عمومی 31
لزوم ارتقا عملکردهای شناختی در بیماران با صرع مقاوم به دارو 33
تاریخچه تحریک الکتریکی مغز از روی جمجمه 33
محدودیتهای ایمنی در استفاده از tDCS برای مداخلات انسانی 35
محدودیتهای تکنیکی 35
عوارض جانبی ناشی از تحریک با tDCS 36
محدودیتهای اخلاقی . 37
مطالعات بالینی و کاربردی در زمینه tDCS 38
سازوکار تاثیر tDCS 39
عوامل موثر در ایجاد تغییر در نوروپلاستیسیته بوسیله tDCS . 42
اثر سن . 42
اثر توجه . 42
اثر جنسیت 43
تاثیرات داروئی 43
تاثیر ژنتیک . 44
چه موقع از روز . 44
پارامترهای تحریک با tDCS . 45
موقعیت الکترود . 45
قانون بازگرداننده جریان ، موقعیت و اندازه الکترود 46
جریان موثر در تحریک با tDCS . 47
زمان تحریک با tDCS . 48
تحریک HD-tDCS 48
اثربخشی tDCS در بیماران صرعی . 51
اثر بخشی tDCS در بهبود عملکردهای شناختی . 52
تاثیر tDCS بر توجه و مولفههای آن . 53
تاثیرtDCS بر حافظه کاری . 55
کنشهای اجرایی و tDCS . 56
جمع بندی 57
فصل سوم: روش پژوهش
طرح پژوهش 59
شرکت کنندکان 60
ابزارهای پژوهش 60
فرم گزارش تشنجها 61
اسپایکهای اینترایکتال EEG . 61
آزمون n-back 62
آزمون عملکرد پیوسته(CPT) 62
آزمون عملکرد پیوسته ادغام شده دیداری و شنیداری(IVA+) . 62
اعتبار و روایی آزمون . 64
ساختار آزمون . 64
تکلیف آزمون 65
خرده مقیاس های آزمون IVA+PLUS . 66
مقیاس کنترل پاسخ 66
مقیاس توجه . 66
آزمون دستهبندی کارتهای ویسکانسین . 67
پرسشنامه افسردگی بک 68
پایش تصویری بلند مدت نوار مغزی (LTM) 68
تحریک الکتریکی جریان مستقیم مغز از روی جمجمه بصورت کانونی (HD-tDCS) 68
فرایند اجرا پژوهش 69
دستورکار انجام مطالعه 70
روش تجزیه و تحلیل داده های پژوهش 71
فصل چهارم: یافته های پژوهش
اطلاعات جمعیت شناختی پژوهش . 72
آزمون فرضیه های پژوهش . 72
فرضیه اول 72
تعداد پاسخهای درست در آزمون n-Back 73
سرعت واکنش در آزمون n-Back . 75
فرضیه دوم 76
توجه انتخابی شنیداری 78
توجه انتخابی دیداری . 81
توجه متمرکز شنیداری . 83
توجه متمرکز دیداری . 85
توجه تقسیم شده شنیداری . 87
توجه تقسیم شده دیداری 89
توجه جایگزین شنیداری . 91
توجه جایگزین دیداری 93
توجه پایدار شنیداری . 95
توجه پایدار دیداری 97
فرضیه سوم 99
خطای درجاماندگی . 99
فرضیه چهارم 101
کنترل پاسخ شنیداری . 101
کنترل پاسخ دیداری 103
فرضیه پنجم . 105
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
نتایج مربوط به فرضیه اول 109
نتایج مربوط به فرضیه دوم . 110
نتایج مربوط به فرضیه سوم 111
نتایج مربوط به فرضیه چهارم 112
نتایج مربوط به فرضیه پنجم 113
جمع بندی یافته های پژوهش 114
محدودیتهای پژوهش . 115
پیشنهادهای پژوهش . 115
فهرست منابع 119
پیوستها
پیوست الف) فرم رضایتنامه آگاهانه شرکت آزمودنی در پژوهش . 129
پیوست ب) نمره استاندارد آزمون IVA+ . 133
چکیده انگلیسی . 134
چکیده:
هدف: صرع کانونی قشریلوبگیجگاهی چپ مقاومبهدارو زمینهساز اختلالات عصبروانشناختی مانند نقص در کنشهایاجرایی، توجه و حافظهکاری است. هدف این پژوهش ارائه روشی برای مهار تشنجهای ناشی از این نوع صرع و افزایش عملکردهای شناختی مانند توجه، حافظهکاری و انعطافپذیری شناختی است. روش: تعداد 10 نفر که تعیین کانون صرع با روش LTM برای آنها انجام شده بود و معیار ورود به طرح را داشتند در یک گروه آزمایشی با اندازه گیریهای مکرر پیش و پس از مداخله و پیگیری بعد از یک ماه قرار گرفتند. تحریک با روش HD-tDCS برای 10 جلسه، 20 دقیقه، mA2 در کانون صرعزا C3: کاتد و F3,P3,T3,Cz: آند بفاصله یک واحد در سیستم 20-10 انجام شد و ثبت EEG[1] یک ساعته، آزمونهای n-Back، IVA+ و کارتهای ویسکانسین برای ارزیابی تغییرات در هر مرحله از بیماران صورت گرفت. یافتهها: پس از مداخله، ارزیابی میانگین دادههای سه مرحله، کاهش معنادار در تعداد فعالیتهای صرعگون و اسپایکها در EEG را نشان داد. افزایش معنادار در تعداد پاسخهای درست و زمانواکنش در آزمون n-Back مشاهده شد. همچنین افزایش معنادار عملکرد در مقیاسهای دیداری و شنیداری عوامل توجه در آزمون IVA+ مانند توجه انتخابی، متمرکز، تقسیم شده، پایدار و جایگزین نیز دیده شد. میانگین افزایش عملکرد بیماران در تمام مقیاسهای سنجش دیداری مجموعهتوجه از مقیاسهای شنیداری بیشتر بود. ارزیابی میانگینها برای مقیاس کنترلپاسخ دیداری و شنیداری افزایش معنادار داشت. در مقیاس خطای درجاماندگی از نتایج آزمون کارتهای ویسکانسین مقایسه میانگینها کاهش معنادار را تائید کرد. نتیجهگیری: در بیمارن با صرع کانونی قشریلوبگیجگاهیچپ مقاوم بهدارو تحریک کاتدی HD-tDCS در کانونصرعزا می تواند موجب کاهش فعالیتهای صرعگون و اسپایکهای صرعی در EEG و افزایش عملکرد حافظهکاری، مجموعه توجه و انعطافپذیری شناختی شود، همچنین ماندگاری اثر تا یک ماه بعد از مداخله نیز قابل ملاحظه است.
کلیدواژهها: HD-tDCS ، صرع کانونی قشری گیجگاهی، حافظهکاری، مجموعه توجه، انعطافپذیری شناختی
فصل اول: مقدمه پژوهش
بیان مسئله :
صرع زمینه ساز اختلالات عصبروانشناختی با محوریت یادزدودگی، نقص در کنشهای اجرایی و حافظه است. بعبارتی صرع را می توان زمینه ساز اختلال در شبکه شناختی مغز در نظر گرفت. بسیاری از سازوکارهای عصبی مربوط به یادگیری، فاکتورهای کلیدی در ایجاد و پدیدآیی تشنج نیز هستند، چراکه نواحی با انعطافپذیری[2] بالای تخصیص یافته برای حافظه و یادگیری، مستعد تشنج نیز میباشند. صرعهای منتشر نسبت به صرعهای منطقهای و کانونی بعلت گستره بیشتر تشنج مجموعه گستردهتری از مشکلات را پدید می آورند. در این موارد غالبا فرد هوشبهر(IQ) بسیار پایینی از خود نشان می دهد. نوروسایکولوژی بصورت سنتی متمرکز بر نشانه های اختلالات شناختی ناشی از صرع است، اما سازوکارهای انعطافپذیری عصبی پیامد این اختلالها در چرایی تاثیرات شناختی صرع متنوع و پراهمیت هستند. (تراسی[3] و همکاران، 2010) یکی از متداولترین انواع صرع، صرع لوب گیجگاهی (TLE)است. بیش از 30% بیماران که تشنجهای ناشی از این نوع صرع را دارا هستند، مقاوم به انواع داروهای ضد صرعی هستند. تغییرات کلی در هیپوکامپ و نواحی ماده سفید هیپوکامپال مسبب اصلی متاثر شدن شبکه ارتباطی لوب گیجگاهی، ناکارآمدی هیپوکامپ، تشنج و کارکردهای حافظه هستند. مطالعات حیوانی و انسانی نشان دادهاند که ناهنجاری در ورودی ها و خروجیهای این شبکه با شدت اختلالات شناختی رابطه دارند. ( دمارس[4] و کارنی[5]، 2014)
تبعات ویژه ی فعالیت صرعی در مغز شامل مواردی مانند:
1)تغییرات سلولی (برای مثال در بیان پروتئین های سلول)
2) صدمه به نورونهای پیرامیدال قشری که با ایجاد کانالهای یونی بیشتر، تمایل به تحریک پذیری از ورودی ها را تسهیل می کنند.
3) شاخه شاخه شدن یا ایجاد جوانه های اکسونی در سلولهای پیرامیدال که موجب افزایش ارتباطات تحریکی می شود.
4) بیش عصب گیری
5) اختلال ناشی از هرس کردن ارتباطهای نورس و تازه
6)تغییر در سلولهای گلیال. (سومارا-مولینا[6] و دیگران، 2007)
و 7) در سازماندهی آکسونها و دندریتها.( ژاکوبس[7] و دیگران، 2000)
انعطاف پذیری عصبی و بازسازماندهی شناختی تشخیصهای عصب روانشناختی را پیچیده کرده و پیش فرضهای معمول ما در مورد رابطه مغز/رفتار را به چالش می کشد. در هر صورت، این فرایند در مورد تاکید قراردادن رشد شبکه های عصبی شناختی و تغییراتی که در روابط استاندارد مغز/ رفتار رخ می دهد، می تواند آگاهی بخش باشد. (تراسی و همکاران، 2010)
اختلالات شناختی کیفیت زندگی فرد پایین آورده و موجب ناسازگاریهای اجتماعی فرد-جامعه نیز می شود. عملکردهای شناختی به پردازش ادراکی، آنالیز ، ذخیره سازی و ارسال اطلاعات که همه آنها لازمه فرایند یادگیری، شکل دهی و تشخیص برنامه های پیچیده زندگی هستند اشاره دارد. پدیدآیی و شدت اختلالات شناختی در صرع می تواند تحت تاثیر سببشناسی موقعیت، مکان و ماهیت آسیب مغزی، سن بیمار، نوع و بسامد تکرار تشنجها، وراثت و مولفه های اجتماعی روانی در محیط بیمار، نتیجه مداخلات جراحی ( در صورت وجود) و عوارض ناشی از داروهای ضد صرع باشد. این مولفه ها البته به صورت مجزا نیز می توانند عمل کنند.
تاثیر گذارترین مولفه بر عملکرد شناختی از نظر سبب شناسی بیولوژیک، تشنج می تواند باشد. بیماریهایی که موجب انحطاط مغز می شوند مانند آلزایمر که 5-7% بیماران با تشنجهای صرعی را تشکیل می دهند. بیماران با صرع غایب مشکلاتی در حل تکالیف شناختی در زمان فعالیت اسپایک-ویو در EEG داشته اند. در صرعهای جزئی و تونیک کلونیک نیز اختلال در عملکرد شناختی به ویژه در حافظه مورد مطالعه قرار گرفته است.
با توجه به اساس بیولوژیک اختلالات شناختی، نقش تغییرات ساختاری بافتهای مغز نیز باید مورد توجه قرار گیرد که هم در سطح بافت خاکستری و هم ماده سفید رخ می دهد. نقش پردازشهای خودکار و تغییرات در قابلیت انتقال مواد متابولیک از جریان خونی-مغزی نیز همچنین مطرح است. همچنانکه پایه های بیماریشناسانه نقص در عملکردهای اجرایی شامل اختلال متابولیک در شبکه های عصبی فرونتواستریات، و شکل گیری نواحی با سوخت و ساز کم در نواحی پیش پیشانی می شود.
اساس اختلالات حافظهای ناویژه[8] با چندین سازوکار در صرع نشان داده شده است:
اختلال در عملکرد اطلاعات سلولهای عصبی، که موجب کاهش در توانایی یادگیری، ایجاد اختلال توجه، که مرتبط با ناتوانی بیمار در نگهداری فعالیت آگاهانه[9] می شود.
بیش-تحریکپذیری[10] سلولهای عصبی و بیش- همزمانی[11] فعالیت با ساختارهای مغز میانی در شرایط صرعزا و وجود فعالیتهای بیماریزا در کانون صرعی دارای عوارض نامطلوب بر فعالیت کلی هستند.
نوع ویژهای فعالیت صرعی[12]، هدایت اختلال را به نواحی کارکردی پیشانی سرعت می بخشد. ناهنجاری عملکردی این ناحیه با آهستگی در شکلدهی توجه جهتمند[13] و برنامه ریزی[14] و عملکرد کنترل خودمختار[15] نمایان می شود.
نمونه های کلاسیک یادزدودگی( برای مثال آقایHM) بیماران با صرع کانونی بودند که کمک شایانی به کشف ناحیه هیپوکامپ بعنوان ساختاری کلیدی در تشکیل حافظه رویدادی/آشکارداشتند. بیماران بدون هیپوکامپ و نواحی مجاور آن، رابطه روشنی بین اختلال در حافظه آشکار و دست نخورده ماندن حافظه های ضمنی و نا آشکار نشان می دهند.( دل وکیو[16] و همکاران، 2004)
در این پژوهش مبانی نظری در خصوص چگونگی سازوکار زیست شناختی برای بهبود عوامل صرع-زا و انعطاف پذیری عصبی مورد برسی و کاوش قرار می گیرد. همچنین دامنه اختلالات عصب-شناختی که در صرع مشارکت دارند و تاثیرشان در تغییرات پویای شبکه های عصبی مورد توجه قرار خواهد گرفت.
مساله اساسی این پژوهش این است که آیا تحریک کاتدی قشر در کانون صرعزا در بیماران با صرع کانونی مقاوم به دارو موجب بالا بردن آستانه فعالیت تشنجی قشر مغز و کاهش حملات در صرعهای کانونی می شود؟ و همچنین پیامدهای شناختی این مداخله بر حافظه کاری کلامی، عملکرد توجه و کنشهای اجرایی چگونه خواهد بود.
بیش از پنجاه میلیون نفر در حال حاضر در سرتاسر دنیا از صرع رنج می برند، و حدود 10% از جمعیت کل جهان(بر اساس آمار سازمان سلامت جهانی2012)حداقل یک بار در طول زندگی تشنج را تجربه می کنند. دوسوم تشنجها بصورت موفقیت آمیزی با داروهای [17]AED کنترل می شوند، اما تاثیرات عوارض جانبی بالقوه و مخاطرات سلامتی همراه استفاده طولانی مدت این داروهای ضد صرع، خود نگران کننده است. وقتی دارو موثر نیست جراحی گزینه درمانی دیگریست اما موفقیت های محدودی دارد.(وایت، اسیمیدیس و لیت[18]، 2003)
تمام منابع گفته اند که یک سوم بیماران صرعی، تشنجهای کنترل نشده را در سرتاسر زندگیشان تجربه می کنند.(اسیمیدیس، 2003)همچنین درجه و شکل اختلال شناختی مرتبط با صرع بسیار متنوع و تحولپذیر بازمان است، بگونه ای که حتی اگر تشنج فروکش کند مسائل شناختی می تواند همچنان پابرجا بمانند (بداوی[19] و همکاران، 2012). در صدی از این اختلالهای شناختی مربوط به مداخلات دارویی است که برای کنترل حملات اجتناب ناپذیر به نظر می رسیده است. این داروها علاوه بر هزینه های زیادی که بر دوش خانواده و دولتها می گذارد توانمندی های شناختی فرد را در دراز مدت تحلیل می برد.
اختلال در حافظه، توجه، و سرعت پردازش نیز در مقایسه با شرکت کنندگان سالم در بیماران صرعی گزارش شده است. کنش های عصب-روانشناختی این بیماران متاثر از آسیب ساختاری مغز می باشد. که متاثر از عواملی مانند : نوع، مدت زمان، بسامد تکرار، شدت، سن اولین حمله تشنجی، تعدادکل تشنجها، کانون تشنجی لوکالیزه یا جانبی بودن آن، کفایت درمان، مشخصه های یافته های آزمایشگاهی در EEG، مادر زادی یا اکتسابی بودن، بد عملکردی لوب پیشانی و غیره همچنین عملکرد ضعیف در تستهایی که نیازمند مفهوم سازی و انعطاف پذیری ذهنی هستند همراه با مشکلاتی در تمرکز توجه و بازداری پاسخهای خوگیری شده در این بیماران مورد مطالعه قرار گرفته است.(سونمز[20] و همکاران، 2004)
شواهدی برای این مفهوم وجود دارد که تشنجها یا EEGهای غیر نرمال مشاهده شده در بیماران که موجب زوال شناختی می شوند، بشکل مهیجی قابلیت بهبودی دارند وقتیکه درمان، حذف یا کاهش بسامد تشنجها و بهبودیا نرمال شدن EEG را در پی داشته باشد. هولمز[21] و همکاران پیشنهاد می کنند که اسپایکهای غیر هم زمان و غیر مرتبط با تشنج[22]بخصوص اگر بسامد و گسترش داشته باشند می توانند با مداخله در یادگیریها و حافظه در بیداری و همچنین تحکیم حافظه در زمان خواب موجب اختلال در تواناییهای شناختی شوند.(هولمز[23] و همکاران،2006) به همین منظور استفاده ازtDCSو HD-tDCS در کاهش تشنجهای پیشبینی ناپذیر صرعی در دههی اخیر مورد توجه و پژوهش جدی بوده.
