فهرست مطالب

 

عنوان                                                                                                                         صفحه

 

 

 

فصل اول.

 

طرح تحقیق. 1

 

1-1مقدمه: 1

 

1-2 بیان مسئله و سوال اصلی تحقیق: 3

 

1-3 اهمیت و ضرورت انجام تحقیق: 7

 

1-4  اهداف تحقیق: 8

 

1-4-1 هدف اصلی: 8

 

اهداف اختصاصی: 8

 

1-4-3 اهداف فرعی. 8

 

1-5 فرضیه های تحقیق: 8

 

1-5-1 فرضیه های اصلی: 8

 

1-6 محدودیت های تحقیق: 8

 

1-6-1 محدودیت های در کنترل محقق: 8

 

1-6-2 محدودیت های خارج از کنترل محقق: 8

 

فصل دوم

 

ادبیات تحقیق. 10

 

2-1 مقدمه 11

 

2-2 چاقی. 11

 

2-2-1 تعادل انرژی و چاقی. 12

 

2-2-2 شیوع چاقی. 13

 

2-2-3 تنظیم تعادل انرژی. 14

 

2-2-4 بی اشتهایی و کاشکسی. 14

 

2-2-5 کنترل اشتها و هموستاز انرژی. 15

 

2-3 هیپوتالاموس: 17

 

2-3-1 سیستم کنترل مرکزی. 21

 

2-4  آگوتی و AGRP. 24

 

2-4-1 ساختار ژنی. 24

 

2-4-2 تظاهر بافتیAGRP. 25

 

2-4- 3 خصوصیات فیزیولوژیکی AGRP. 25

 

2-4-4  مکانیسم مولکولی عمل AGRP. 27

 

2-4-5  نقش فیزیولوژیک AGRP. 28

 

2-4-6  تنظیم AGRP. 29

 

2-4-7 عمل AGRP در بافت های محیطی. 32

 

2-4-8  مدل های ژنتیکی AGRP. 33

 

2-4-9 مدل های ژنتیکی انسانی AGRP. 34

 

2-4-10 اثرات طولانی‌مدتAGRP بر دریافت غذا 35

 

2-4-11 ریتم شبانه‌روزی AGRP. 35

 

2-4-12 فرآیند پس از ترجمه AGRP 37

 

2-4-13  AGRP و شرایط پاتولوژیک: 39

 

2-4-15  تعاملAGRP و سایر نروپپتایدها 41

 

2-15 تحقیقات در مورد اثر تمرین رویAGRP. 42

 

2-15-1 تحقیقات انجام شده در خارج از کشور 42

 

2-15-2 تحقیقات انجام شده در داخل کشور 43

 

فصل سوم

 

روش شناسی تحقیق. 44

 

مقدمه 45

 

3-1 روش تحقیق: 46

 

3-2 جامعه و نمونه تحقیق: 46

 

3-3 متغیرهای پژوهش. 46

 

3-3-1 متغیر مستقل. 46

 

3-3-2  متغیرهای وابسته 46

 

3-4 ابزار جمع آوری داده ها: 46

 

3-5 روش های آزمایشگاهی: 47

 

3-5-1 روش نمونه گیری: 47

 

3-6 پروتکل تمرین: 47

 

3-7 روش های آماری: 49

 

فصل چهارم

 

یافته های تحقیق. 50

 

مقدمه 51

 

تجزیه و تحلیل استنباطی یافته ها 51

 

آزمون فرضیه های تحقیق. 53

 

فرضیه اول. 53

 

فرضیه دوم 54

 

فرضیه سوم 55

 

فصل پنجم.

 

بحث و نتیجه گیری. 58

 

مقدمه 59

 

5-1 تفسیر نتایج: 59

 

5-2 : تفسیر نتایج بر اساس تغییرات AGRPپلاسما : 59

 

5-3 : تفسیر نتایج بر اساس تغییرات BMI : 60

 

5-4 تفسیر نتایج براساس درصد چربی : 60

 

5-5 نتیجه گیری: 60

 

5-6 پیشنهادات برای تحقیقات آینده: 61

 

 

 

پیوستها 62

 

پیوست 1. 63

 

پیوست 2. 64

 

پیوست 3. 66

 

پیوست 4. 69

 

منابع: 70

 

                                                                                                      

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

          فهرست جداول

 

جدول 2-2 تنظیم‌کننده‌های مرکزی ومحیطی وزن بدن. 16

 

جدول 2-3 هورمون‌ها،انتقال‌دهنده‌های عصبی ونروپپتایدهایی که بردریافت غذا. 20

 

جدول 2-4 مولکول‌های سیگنالی کاندید درهموستازانرژی درCNS. 22

 

جدول 2-10 فنوتیپهای مدلهای موشیAGRP. 33

 

جدول(4-1).نتایج آزمون کولموگروف اسمیرنوف. 51

 

جدول(4-2). وضعیت سنی وترکیب بدنی آزمودنی ها ومیزان تفاوتها 52

 

جدول(4-3). نتایج آزمونtوابسته برای میانگین های AgRPدردوگروه تجربی. 53

 

جدول(4-4). نتایج آزمونtمستقل برای میانگین های AgRPدردوگروه تجربی. 53

 

جدول(4-3). نتایج آزمونtوابسته برای میانگین های درصدچربی دردوگروه تجربی. 54

 

جدول(4-4). نتایج آزمونtمستقل برای میانگین های درصدچربی دردوگروه تجربی. 54

 

جدول(4-5). نتایج آزمونtوابسته برای میانگین هایBMIدردوگروه تجربی. 55

 

جدول(4-6). نتایج آزمونtمستقل برای میانگین هایBMIدردوگروه تجربی. 55

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست اشکال

 

شکل 2-5 ارتباط علت ومعلولی بین ژنتیک،محیط،فیزیولوژی،رفتاروتعادل انرژی. 13

 

شکل 2-6 هسته های کمانی(ARC) وکنترل اشتها 19

 

شکل 2-7 کنترل محیطی اشتها 19

 

شکل 2-28 ارتباط بین ریتم شبانه‌روزی AGRP با کورتیکوسترون ودریافت غذا. 36

 

شکل2-29 مدل بازبینی شده عملکردAGRPدرهیپوتالاموس 38

 

 

 

 

 

 

  

 

فصل اول

 

 

 

طرح تحقیق

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 

1-1مقدمه:

 

در بیشتر ورزشهای وزنی نظیر کشتی، وزنه برداری،جودو،تکواندو و. حفظ و نگهداری وزنی مناسب جهت اجرای بهتر و گرفتن نتیجه ای مطلوبتر ضروری می باشد و این امر موجب انجام تحقیقات متعدد محققین در زمینه های تعادل انرژی ، اشتها و عوامل موثر بر آن شده است .

 

مبنای این موضوعات را معادله انرژی تشکیل می‌دهد.طبق معادله انرژی بایستی همواره تعادلی بین دریافت و هزینه انرژی وجود داشته باشد تا وزن طی یک دوره زمانی نسبتاً طولانی ثابت باقی بماند، در غیر اینصورت این موازنه به هم خورده ، کاهش یا اضافه وزن رخ خواهد داد(1).  دور شدن از وزن طبیعی و مطلوب می‌تواند مشکلات و بیماری‌هایی را برای انسان بوجود آورد و یا حتی باعث مرگ او شود. تعادل مثبت انرژی که با چاقی همراه است،سلامتی فرد را تهدید می کند. شیوع چاقی به طور نگران کننده و هشدار دهنده‌ای در تمام دنیا در حال گسترش است ارتباط بالای بین چاقی و بیماری‌ها بسیار گزارش شده است(2). از آن گذشته اضافه وزن و چاقی و بیماریهای مرتبط با آن فرد را مجبور به تحمل هزینه های فراوان می کند که این به دغدغه کشورها تبدیل شده است. از طرفی تعادل منفی انرژی نیز باعث بروز اختلالاتی از جمله از دست دادن اشتها (بی‌اشتهایی[1]) و کم وزنی[2] شده که این دو از علل عمده مرگ و میر در بسیاری از بیماران مثل سرطانی، ضعف قلبی و بیماری‌های التهابی سوختگی‌ها و بیماران پس از اعمال جراحی ذکر شده‌اند(3). کم وزنی همچنین ضررهای خاص خود را دارد به طوری که عده زیادی از شهروندان انگلیسی که به بیمارستان مراجعه می کنند از سوءتغذیه رنج می برند. بنابراین معادله و تعادل انرژی دریافتی و مصرفی باید به دقت کنترل شود.

 

هزینه انرژی مصرفی نیز به عوامل مختلفی از جمله متابولیسم و فعالیت بدنی بستگی دارد. عوامل مختلف محیطی و مرکزی دائماً بر طرفین این معادله اثر می‌‌گذارند ولی آنچه مهم است، تعادل یا هموستاز انرژی است که مستقیماً با بقاء و سلامت ارگانیسم در ارتباط می‌باشد4. یکی از اهداف تحقیق حاضر پاسخ به این سوال است که مرکز تعادل انرژی کجاست و این عمل چگونه انجام می‌شود. پاسخ بخش اول سوال تقریباً مشخص شده ولی پاسخگویی به بخش دوم سوال نیازمند تحقیقات بیشتری است.مطالعات متعدد و پی‌درپی بر روی حیوانات آزمایشگاهی مشخص کرد که هر چند نواحی مختلفی از مغز، از کورتکس گرفته تا ساقه مغز (5)، در رفتار دریافت غذا و هموستاز انرژی دخالت دارند ولی با اینحال هیپوتالاموس مرکز اصلی غذا خوردن و سیری[3] و هموستاز انرژی می‌باشد. به عبارتی سیگنال‌هایی که هموستاز انرژی را کنترل می‌کنند (شامل درون دادهای حسی[4] و سیگنال‌های محیطی) در مغز (هیپوتالاموس) یکپارچه شده تا بر حسب نیاز، دریافت غذا یا هزینه انرژی را تغییر دهند. هیپوتالاموس دارای مجموعه‌های نرونی‌ می‌باشد که نروپپتایدهای ویژه‌ای را تولید و ترشح کرده که بر روی رفتارهای غذاخوردن اثر می‌گذارند. به همین علت به آنها انتقال دهنده‌های عصبی[5] هیپوتالاموس یا مولکول‌های کلیدی در شبکه عصبی می‌گویند. هیپوتالاموس عمل تنظیمی خود را از طریق دو دسته سیگنال با نروپپتاید اعمال می‌کند (6).

 

فعالیت دسته‌ای از سیگنال‌ها باعث افزایش چربی بدن می‌شوند که به آن سیستم موثر آنابولیک[6] یا سیستم آنابولیکی هیپوتالاموس می‌گویند. این عمل از طریق نرو پپتایدهای اشتها آور[7]( از جمله AGRP[8]، NPY[9]، MCH[10] اورکسین[11] و گالانین) انجام می‌شود. درحالیکه فعالیت گروه دیگری  ازاین سیگنال هامنجر به کاهش چربی بدن می شوند که به آن سیستم موثر کاتابولیک[12] یا سیستم کاتابولیکی هیپوتالاموس می‌گویند. نروپپتایدهایی که این عمل را انجام می‌دهند، نروپپتایدهای ضد اشتها[13]  ( از قبیل POMC[14]، CART[15]، CRH[16]) می‌باشند (7).

 

به طور کلی به این مولکول‌ها، مولکول‌های سیگنالی کاندید[17] در هموستاز انرژی در CNS گویند. همانطور که ذکر شد، عوامل مرکزی و محیطی بر رفتار تغذیه­ای دخالت دارند، عوامل مرکزی شامل درون داده­های حسی، تغییرات هورمونی و عوامل محیطی شامل ورزش ،فعالیت های بدنی و رخدادهای زندگی می­باشد(8).

 

 

 

 

 

 

 

1-2 بیان مسئله و سوال اصلی تحقیق:

 

باوجود پیشرفت های زیادی که در علم پزشکی و شاخه های مرتبط با آن مثل بیوشیمی و فارماکولوژی صورت گرفته و با وجود افزایش دانش بشر در زمینه مخاطرات اختلالات وزنی، همچنان شاهد بروز چاقی و اضافه وزن از یک سو و کمبود اشتها و وزن از سوی دیگر در تعداد قابل توجهی از جمیعت جهان می باشیم (9) . برای مقابله با این معضل هر روز داروهای جدید مبارزه با چاقی و یا اشتها آور وارد بازار شده و خیلی زود از رده خارج می شوند و جای خود را به دسته دیگری از داروها می دهند. این مسائل همه حاکی از آن است که موضوع وزن و تعادل انرژی موضوعی بس پیچیده و چند بعدی می باشد که بنظر می رسد به این زودی بشر قادر به حل آن نباشد.

 

در ورزش قهرمانی نیز، وزن بدن موضوعی است که مورد توجه و نگرانی قهرمانان زیادی در رشته های مختلف ورزشی می باشد.نیاز برای کنترل وزن در رشته های وزنی مانند جودو ، کشتی و.بسیار بارزتر از دیگر رشته های ورزشی می باشد،چراکه ورزشکاران این رشته ها (نظیر جودوکاران) چنین اعتقاد دارند که مسابقه دادن در یک گروه وزنی پایین تر، موجب برتری های زیادی نسبت به حریفان می گردد. (10).

 

با اینحال متخصصین و دانشمندان به تحقیقات خود در این زمینه ادامه می دهند. نتیجه این مطالعات شناخت مسیرها، مکانیسم ها و میانجی هایی است که احتمالاً کلید حل معما باشند. از مهمترین این میانجی ها AGRP می باشد.

 

AGRP نروپپتاییدی است که گفته می شود منبع اصلی ترشح آن هسته های کمانی هیپوتالاموس می باشد. این پپتاید در شرایط مختلف فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی رفتارهای متفاوتی داشته و اعمال بسیاری به آن نسبت داده می شود. احتمالاً مهمترین نقش AGRP نقش آن در تعادل و هموستاز انرژی باشد. به طوری که مطالعات نشان داده اند در شرایطی مثل تعادل منفی انرژی AGRP دچار افزایش شده و باعث افزایش رفتار دریافت غذا و تعادل مثبت انرژی می شود. در تحقیقات محدودی اثر شرایط تعادل انرژی منفی مثل گرسنگی ، بر پپتایید فوق آورده شده است .

 

از طرفی یکی از شرایطی که به نظر می رسد به شدت تعادل انرژی سلول را به هم می زند، تمرین و فعالیت بدنی است. در طی تمرین نیازهای انرژی عضله به طور فاحشی افزایش می یابد. این نیازها بایستی به طریقی برآورده شوند تا عضله بتواند به فعالیت خود ادامه دهد. از طرفی در اثر تمرینات منظم و طولانی سازگاری هایی در بدن رخ می دهند که بسیاری از جنبه های آن ناشناخته است.

 

مطالعه مکانیسم ها و ساز و کارهای این پاسخ ها و سازگاری ها به تمرین همواره از موضوعات مورد علاقه محققین بویژه در حوزه فیزیولوژی ورزش بوده است. ولی مطالعه این مباحث بویژه در سطح سلولی و زیر سلولی در آزمودنی های انسانی با محدودیت ها و مشکلات زیادی روبروست. به همین دلیل بسیاری از محققین حیوانات آزمایشگاهی را برای این منظور انتخاب می کنند. ولی با این حال انجام تحقیقات روی مدلهای حیوانی در برخی از اذهان نمی تواند کاربرد صد درصدی برای انسان داشته باشد و از آنجایی که بررسی روی نمونه های انسانی و  و در واقع خون و متابولیتهای موجود در آن که می توانند به تمرین پاسخ مناسبی دهند برای انجام مطالعه انتخاب شدند.

 

تنظیم انرژی سلولی و تعادل انرژی بدن به نظر امری ساده بوده که برخی فکر می کنند، تغییر در نسبت کالری دریافتی و مصرف آن ،که به تغییرات در وزن(کاهش یا افزایش) می انجامد را می توان به عنوان شاخصی مهم در نظر گرفت،در حالیکه مطالعات جدید نشانگر این است که این تغییرات دارای فرایند پیچیده تری است که مستلزم درگیری سازو کارهای مختلفی می باشد.در مقوله چاقی و اشتها تنها اکتفا کردن به پدیده ساده تغییر وزن جایگاهی ندارد و امروزه متخصصین به دنبال عواملی فراتر از ایننگاه ظاهری هستند. از زمان کشف نروپیتایدها، و بویژه کشف AGRP در سال 1997 دانش بشری از تنظیم وزن، اشتها و تعادل انرژی افزایش زیادی یافته است. بسیاری از متخصصینی که در زمینه سلامت، بهداشت و به خصوص تنظیم وزن مطالعه می‌کنند امیدوارند با شناسایی جنبه‌های مبهم و ناشناخته این نروپپتایدها و عوامل موثر بر آنها به روش‌های درمانی کارآمد و کشف داروهای جدید مبارزه با امراضی چون چاقی دست یابند (11).

 

همان‌گونه که  گفته شد یکی از مهمترین نروپپتایدهای اشتهاآور و البته شاید مهمترین آنها پروتئین وابسته به آگوتی یا AGRP می‌باشد.

 

AGRP اولین بار در سال 1997 توسط شاتر[18] کشف گردید. AGRP انسانی یک ژن نسبتاً کوتاه[19] به طول 1.1 kb بوده که بر روی کروموزوم 16 q 22 و در موش بر روی کروموزوم 8D1 -D2(36) قرار دارد. شامل چهار اگزون[20] بوده و یک پروتئین 132 اسید آمینه‌ای را رمزدهی[21] می‌کند که اورتولوگ آن در جوندگان پروتئینی 131 اسید آمینه‌ای است. AGRP علاوه بر انسان ورت در گونه‌های دیگر جانداران از قبیل خوک، گوسفند، ماهی، بلدرچین ژاپنی[22] و کبوتر هم شناسایی شده است. در بسیاری از این گونه‌‌ها نقش AGRP در هموستاز انرژی مشخص گردیده است (12). AGRP هم در انسان و هم دررت در هیپوتالاموس و به طور اختصاصی در هسته‌های کمانی آن (Arc) بیان[23] می‌شود. در انسان وجوندگان پس از هیپوتالاموس به نظر می‌رسد که غده آدرنال (بخش مرکزی و قشری) بالاترین تظاهر mRNA  این مولکول را داشته باشد. علاوه برآن در انسان AGRP mRNA در هسته‌های زیر تالاموسی، ریه‌ها، بیضه‌ها و در جوندگان در ریه، بیضه، تخمدان و عضلات اسکلتی مشاهده شده است. نقش AGRP در این بافت‌های محیطی ( واز جمله عضله اسکلتی) هنوز مشخص نگردیده است (13).

 

AGRP یک ژن کاندید برای چاقی انسان و یک پپتاید اشتهاآور و تحریک کننده قوی اشتها[24] می‌باشد که در رفتار دریافت غذا، انتخاب غذا، تنظیم وزن و هموستاز انرژی نقش دارد به طوری که سطح پلاسمایی آن در افراد چاق بیشتر از افراد معمولی است. AGRP نقش بسیار مشابهی در هر دو گونه انسان ورت ایفا می‌کند  و در گردش خون سیستمی و پلاسمای انسان ورت قابل تشخیص است.

 

مکانیسم دقیق عمل AGRP همچنان ناشناخته مانده است ولی تحقیقاتی برای شناخت آن انجام شده است. یکی از مکانیسم ها ارتباط ژن آگوتی با یون کلسیم (Ca2+) است . جدیدا جنبه دیگری از عمل یون کلسیم مورد توجه قرار گرفته است، در صورتی که هر وقت صحبت از یون کلسیم به میان می‌آید ناخودآگاه مکانیسم انقباض عضله و یا اثر آن بر تراکم استخوانی درذهن تصور می‌شود. به طوری که گفته می‌شود ذخایر چربی بدن توسط کلسیم داخل سلولی تحت تأثیر قرار می‌گیرد. بانی این نظریه را بایستی زمل[25] دانست. مطالعات همه‌گیر شناسی[26] وی و سپس آزمایشات بالینی وی بر روی افراد چاق و همچنین ادامه مطالعات تجربی وی و محققین دیگر بر روی حیوانات آزمایشگاهی همگی از ارتباط معکوس بین کلسیم دریافتی و وزن بدن حکایت دارند. وی معتقد است کلسیم داخل سلولی فرایندهای لیپولیز و لیپوژنز را در سلول تنظیم می‌کنند به طوری که افزایش غلظت کلسیم داخل سلولی در بافت آدیپوز باعث تحریک همزمان لیپوژنز و مهار لیپولیز می‌شود (14). بنابراین غلظت کلسیم داخل سلولی نقش مهمی در اختلالات متابولیکی همراه با چاقی از قبیل پرفشار خونی، مقاومت انسولینی و دیابت نوع II ایفا می‌کند. به طوری که افراد چاق نسبت به افراد غیر چاق دارای غلظت کلسیم داخل سلولی بیشتری می‌باشند. همچنین عنوان شده که بین کلسیم دریافتی روزانه انسان (که یکی ازتعیین کننده های اصلی غلظت کلسیم داخل سلولی می‌باشد) و LDL و مجموع کلسترول پلاسما ارتباط معکوسی وجود دارد (15). در ادامه مطالعات زمل و همکاران عنوان کردند که دو عامل اصلی بر غلظت کلسیم داخل سلولی اثر می‌گذارند: پروتئین آگوتی و انسولین، به طوری که این دو باعث افزایش غلظت کلسیم داخل سلولی و در نتیجه فعال شدن روند لیپوژنز در سلول می‌شوند. مطالعاتی که بر روی موش‌های تراریخته که دارای تظاهر بالای ژن آگوتی بودند نیز نشان داد که این گونه‌‌ها دچار چاقی و عوارض