-
-
- فولیکول پیش انترال
-
با تسریع رشد فولیکول در پی بزرگ‌شدن اووسیت و احاطه شدن آن توسط یک غشا (زونا پلوسیدا[۶۰]) فولیکول وارد مرحله پیش انترال می‌گردد. سلول‌های گرانولوزا تکثیر شده و چند لایه را به وجود می‌آورند. در همین حین، لایه‌ی تکا به‌تدریج از استرومای اطراف شکل می‌گیرد. این رشد وابسته به گنادوتروپین‌ها بوده و با افزایش تولید استروژن ارتباط دارد. مطالعات مولکولی نشان می‌دهند که تمام سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های بالغ از سه سلول پیش‌ساز مشتق می‌شوند (Hillier, 1991).
سلول‌های گرانولوزای فولیکول‌های پیش انترال این قابلیت را دارند که هر سه گروه استروئیدها را سنتز کنند؛ با این حال تولید استروژن‌ها توسط این سلول‌ها به نحو قابل توجهی بیش از تولید آندروژن‌ها یا پروژستین[۶۱]هاست. یک سیستم آنزیمی آروماتاز[۶۲]، آندروژن‌ها را به استروژن‌ها تبدیل می‌کند؛ این سیستم، یک عامل محدود‌کننده‌ی تولید استروژن توسط تخمدان‌هاست. آروماتیزاسیون[۶۳] توسط FSH القا یا فعال می‌گردد. اتصال FSH به گیرنده‌ی خود و فعال ساختن آدنیلات سیکلاز[۶۴] به بیان mRNAهای مختلف منجر می‌گردد. این mRNAها پروتئین‌های مسئول تکثیر، تمایز و فعالیت‌های سلولی را رمزگردانی می‌کنند. به این ترتیب FSH، هم آغازگر استروئیدوژنز در سلول‌های گرانولوزا بوده و هم رشد سلول‌های گرانولوزا را تحریک می‌کند (Sasano et al., 1989).
تا مرحله‌ی پیش انترال، گیرنده‌های اختصاصی FSH بر روی سلول‌های گرانولوزا قابل تشخیص نیستند. فولیکول‌های پیش انترال برای آروماتیزه کردن آندروژن‌ها و تولید محیط استروژنی خود نیازمند حضور FSH هستند. به این ترتیب تولید استروژن توسط تعداد گیرنده‌های FSH محدود می‌گردد. تجویز FSH غلظت گیرنده‌های آن را بر روی سلول‌های گرانولوزا افزایش و کاهش خواهد داد (تنظیم افزایشی (Up-rgulation) و تنظیم کاهشی (Down-regulation)). این اثر، تحت تنظیم فاکتورهای رشد است. گیرنده‌های FSH به سرعت به غلظتی حدود ۱۵۰۰ گیرنده به ازای هر سلول گرانولوزا می‌رسند (Schipper et al., 1998).
FSH از طریق سیستم G پروتئینی آدنیلات سیکلاز عمل می‌کند. این سیستم در معرض تنظیم کاهشی و کنترل توسط فاکتورهای زیادی است، از جمله سیستم میانجی کلسیم ـ کالمودولین[۶۵]، هر چند استروئیدوژنز در فولیکول‌های تخمدان عمدتاً تحت تنظیم گنادوتروپین‌هاست، اما چندین مسیر پیام‌رسانی وجود دارد که به جز گنادوتروپین‌ها به فاکتورهای دیگر نیز واکنش نشان می‌دهند. به جز سیستم آنزیمی آدنیلات سیکلاز، این مسیرها عبارتند از: کانال‌های یونی، گیرنده‌های تیروزین کینازی[۶۶] و سیستم فسفولیپازی[۶۷] پیامبرهای ثانویه. این مسیرها توسط فاکتورهای زیادی تنظیم می‌گردند. از جمله: فاکتورهای رشد، اکسید نیتریک[۶۸]، پروستاگلاندین‌ها[۶۹] و پپتیدهایی مانند GnRH، آنژیوتانسین II[70]، α-TNF[71] و VIP (پپتید وازواکتیو[۷۲] روده‌ای). اتصال LH به گیرنده خود در تخمدان نیز با فعال شدن مسیر آدنیلات سیکلاز – AMP حلقوی از طریق مکانیسم G پروتئین همراه است (Ling et al., 1986؛ Xiao et al., 1992).
FSH در کنار استروژن به طور سینرژیستیک[۷۳]، یک اثر میتوژنیک[۷۴] را (حداقل در غیر نخستی‌ها) بر روی سلول‌های گرانولوزا اعمال کرده و باعث تکثیر این سلول‌ها می‌شوند. FSH و استروژن در کنار هم موجب افزایش سریع تعداد گیرنده‌های FSH می‌شوند؛ این امر تا حدی ناشی از افزایش تعداد سلول‌های گرانولوزا می‌باشد. حضور اولیه‌ی استروژن در داخل فولیکول، این امکان را فراهم می‌کند تا فولیکول به غلظت‌های به نسبت پایین FSH پاسخ دهد. این پدیده، یکی از عملکردهای اتوکرین استروژن در داخل فولیکول است. با ادامه‌ی رشد فولیکول، سلول‌های گرانولوزا به جمعیت‌های سلولی مختلفی تمایز می‌یابند. به نظر می‌سد چگونگی تمایز توسط موقعیت سلول‌ها نسبت به اووسیت تعیین می‌شود (Urban et al., 1991).
نوعی سیستم ارتباطی در داخل فولیکول وجود دارد. لازم نیست که تمام سلول‌ها دارای گیرنده‌های گنادوتروپین باشند، سلول‌هایی که دارای گیرنده گنادوتروپین هستند می‌توانند پیام را از طریق پیوندگاه‌های شکاف‌دار منتقل کنند. این امر باعث فعال شدن پروتئین کیناز در سلول‌هایی می‌شود که فاقد گیرنده هستند. به این ترتیب علی‌رغم آن که تنها بخشی از سلول‌ها به هورمون متصل می‌شوند، اثر هورمون می‌تواند در سراسر فولیکول اعمال شود. این سیستم ارتباطی باعث عملکرد هماهنگ و هم‌نوا در سراسر فولیکول می‌شود؛ فعالیت این سیستم در جسم زرد نیز ادامه می‌یابد (Zambrano et al., 1995).
نقش آندروژن‌ها در رشد و نمو اولیه فولیکول‌ها پیچیده است. گیرنده‌های اختصاصی آندروژن‌ها نه تنها به عنوان سوبسترای آروماتیزاسیون وابسته به FSH عمل می‌کنند، بلکه در غلظت‌های پایین می‌توانند باعث تقویت بیش از پیش فعالیت آروماتاز شوند. زمانی که سلول‌های گرانولوزا پیش انترال در یک محیط غنی از آندروژن قرار گیرند، بیش‌تر در راستای تبدیل آندروژن‌ها به آندروژن‌های قوی‌تری که در موقعیت ۵-α احیا شوند و در واقع، فعالیت آروماتاز را مهار می‌کنند. این آندروژن‌ها، اثر FSH را نیز در القای تشکیل گیرنده‌های LH مهار می‌کنند؛ این امر یکی دیگر از گام‌های اساسی در رشد و نمو فولیکول است (Sasano, 1994).
سرنوشت فولیکول پیش انترال در موازنه‌ای ظریف است. آندوروژن‌ها در غلظت‌های پایین، آروماتیزاسیون خود را تقویت کرده و در تولید استروژن شرکت می‌کنند. در غلظت‌های بالاتر، ظرفیت محدود آروماتیزاسیون اشباع شده و فولیکول، آندروژنیک و نهایتاً دچار آترزی می‌شود. رشد و نمو فولیکول تنها در صورتی پیشرفت می‌کند که هنگام ظهور آن، سطح FSH بالا و سطح LH پایین باشد. فولیکول‌هایی که در انتهای فاز لوتئال یا اوایل چرخه بعد ظاهر می‌شوند از بخت خوبی برخوردار هستند، زیرا در این محیط، آروماتیزاسیون در سلول‌های گرانولوزا می‌تواند فرایند غالب باشد. موفقیت فولیکول در گرو قابلیت آن در تبدیل یک محیط آندروژن ـ غالب به یک محیط استروژن ـ غالب است (Bicsak et al., 1986).
- فولیکول انترال
تحت اثر سینرژیستیک استروژن و FSH، تولید مایع فولیکولی افزایش می‌یابد. این مایع در فضای بین سلول‌های گرانولوزا تجمع پیدا می‌کند. در نهایت این فضاها به هم پیوسته و یک حفره را تشکیل می‌دهند. این امر به موازات انتقال تدریجی فولیکول به مرحله انترال صورت می‌گیرد. تجمع مایع فولیکولی، ابزاری را فراهم می‌کند که اووسیت و سلول‌های گرانولوزای پیرامون آن می‌تواند از طریق آن در یک محیط اندوکرین اختصاصی پرورش یابند. در این هنگام، سلول‌های گرانولوزای احاطه‌کننده‌ی اووسیت، کومولوس اووفروس[۷۵] خوانده می‌شوند. تصور می‌شود تمایز این سلول‌ها، پاسخی در برابر سیگنال‌های نشأت گرفته از اووسیت باشد. مایع فولیکولی، غنی از هورمون‌ها، فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها[۷۶] بوده و محیطی را فراهم می‌آورد که برای رشد و بلوغ منظم اووسیت و سلول‌های اطراف آن ضروری است (Richards et al., 1987).
در حضور FSH، استروژن تبدیل به ماده‌ی غالب در مایع فولیکولی می‌شود. برعکس، در غیاب FSH، غلبه با آندروژن‌هاست. به‌طور طبیعی، LH تا اواسط چرخه در مایع فولیکولی وجود ندارد. چنانچه سطح LH پیش از موعد در پلاسما و مایع انترال افزایش یابد، فعالیت میتوزی سلول‌های گرانولوزا کاهش یافته، تغییرات دژنراتیو[۷۷] به وقوع پیوسته و سطح آندروژن‌ها در داخل فولیکول افزایش می‌یابد. به این ترتیب، غلبه FSH و استروژن برای برقرار ماندن جمعیت سلول‌های گرانولوزا و ادامه‌ی رشد فولیکول ضروری است. آن دسته از فولیکول‌های انترال که دارای بالاترین میزان تکثیر سلول‌های گرانولوزا هستند، دارای بالاترین غلظت‌های استروژن و پایین‌ترین نسبت‌های آندروژن به استروژن هستند. احتمال این که این دسته از فولیکول‌ها میزبان یک اووسیت سالم باشند، بیش‌تر است. محیط آندروژنی، تکثیر سلول‌های گرانولوزا (در اثر القای استروژن) را آنتاگونیزه[۷۸] می‌کند و چنانچه این محیط، پایدار بماند تغییرات دژنراتیو در اووسیت شروع خواهد شد (Xia et al., 1992).
غلظت استروئیدهای موجود در مایع فولیکولی هزاران برابر پلاسما می‌باشد؛ این مسئله نشان‌دهنده‌ی ظرفیت عملکردی سلول‌های گرانولوزا و تکای پیرامون اووسیت است. سنتز هورمون‌های استروئیدی در داخل فولیکول، به لحاظ عملکردی در دو بخش جداگانه صورت می‌گیرد که اصطلاحاً سیستم دو سلولی نامیده می‌شود (Wildt et al., 1981).
